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        動物研究所細胞器穩態與疾病研究組合作發現線粒體外膜蛋白FUNDC2介導阿霉素引起的鐵死亡和心肌損傷的機制

          阿霉素(Doxorubicin)是目前臨床上使用的一種廣譜抗腫瘤藥物,對多種腫瘤均有治療作用。然而,阿霉素能引起擴張型心肌病伴心肌細胞死亡增強,嚴重時可導致心力衰竭,心臟毒性很大程度上限制了它在臨床上的使用。鐵死亡是一種近年來新發現的細胞程序性死亡形式,其主要標志是鐵依賴的脂質過氧化的增加。研究表明,阿霉素能引起心肌細胞的鐵死亡,同時鐵死亡的抑制劑能明顯減輕阿霉素的心肌毒性。細胞的細胞膜中產生抗氧化劑谷胱甘肽(GSH),會通過線粒體內膜的特定孔道蛋白SLC25A11(solute carrier family 25 member 11)被轉移到線粒體中,發揮抗氧化功能。但是在鐵死亡應激條件下,線粒體內的GSH水平是如何被調控的分子機制仍不清楚。FUNDC2是一個線粒體外膜蛋白,前期的研究表明其可能通過調控AKT信號通路參與缺氧誘導的血小板死亡調控,但是FUNDC2蛋白的其它功能及其在鐵死亡中的作用有待進一步研究。

          2022年8月29日,中國科學院動物研究所劉壘研究組與南開大學陳佺課題組聯合在PNAS雜志上發表了題為 "Mitochondrial outer membrane protein FUNDC2 promotes ferroptosis and contributes to doxorubicin (DOX)-induced cardiomyopathy."的研究成果,詳細闡明了線粒體外膜蛋白FUNDC2通過調控SLC25A11蛋白穩定性促進鐵死亡,從而參與阿霉素誘導的心肌病的分子機制。

          研究發現,盡管FUNDC2蛋白在心臟中表達量較高,但是 FUNDC2敲除的小鼠心臟功能正常。然而當利用阿霉素處理小鼠后,FUNDC2敲除的小鼠能夠抵抗其引起的心臟功能下降和心肌纖維化,FUNDC2的敲除能抑制阿霉素引起心肌細胞線粒體形態的改變和鐵死亡發生,提示FUNDC2在阿霉素引起的心肌損傷中發揮著重要作用。同時,細胞水平的研究也發現FUNDC2的敲除或敲減也能夠抑制Erastin和阿霉素引起的鐵死亡,而這種抑制作用與線粒體內的GSH含量密切相關。進一步的機制研究表明,FUNDC2與線粒體內膜的GSH轉運蛋白SLC25A11有直接的互作,鐵死亡刺激情況下,兩者的互作增強,降低SLC25A11穩定性和二聚體的形成,引起線粒體內GSH含量下降,線粒體發生氧化損傷和形態功能異常,最終導致脂質過氧化和鐵死亡;FUNDC2缺失后,SLC25A11蛋白穩定性增強,同時形成更多功能性的二聚體,使得線粒體內的GSH含量上升,從而能抵抗鐵死亡的發生。

          總之,該研究聚焦于線粒體外膜蛋白FUNDC2對阿霉素引起的鐵死亡和心肌病調控,揭示了FUNDC2-SLC25A11軸通過調控線粒體GSH量參與鐵死亡的分子機制;該研究有助于進一步理解線粒體穩態與鐵死亡及相關疾病關系,對于相關疾病的預防和治療提供了新的思路。

          中國科學院動物研究所塔娜博士為本研究的第一作者,劉壘研究員和南開大學陳佺教授為并列通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金委重大項目以及重大研究計劃和科技部國家重點研發計劃的支持。

         

        圖1 FUNDC2介導阿霉素引起的鐵死亡和心肌病的模式圖

          原文鏈接: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2117396119

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